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我國新版GMP編寫專家獨家訪談:這是一次質的飛躍

發布時間:2011-02-21   瀏覽次數:33111

  新版GMP即將發布了,作為一個幾乎全部修訂過程的參與者,原四川省食品藥品監督管理局副巡視員鐘光德頗有感概:這一套中國新版GMP文本(包括通則、附錄和已經脫稿的指南),從提出修訂到文本上報,歷經9年,凝結了包括管理部門領導、干部、國內外專家、全國同行共同的辛勞;也基本反映了修訂者的初衷,表達了中國醫藥產業尋求發展、參與國際化競爭的主流愿望。全國同行有理由期待,這次新版GMP的公布和實施,將成為我國醫藥產業以中國姿態邁入國際GMP軌道的一個里程碑。

  在鐘光德看來,新版GMP對我國制藥工業的發展無疑具有重大意義。在新版GMP的修訂上著重排除了以往對GMP搭載的某些不屬于它的內容,還原其主要針對質量風險控制體系的本源。新版GMP相較1998年版GMP,在內容上作了大幅度修訂,在主體水平上略高于WHO的GMP標準,略低于歐盟標準,達到了當代國際GMP的基本水平。

  四大板塊凸顯創新特色

  概括起來說,新版GMP主要修改點體現在四大板塊上:無菌藥品部分、人員條件與要求、與注冊批準要求相一致的生產工藝和質量標準控制、制藥工業驗證技術。對于這四大板塊,鐘光德向記者逐一分析:

  ——無菌藥品部分

  這是新版GMP對1998年版GMP作實質性修改最多的部分。也就是需要相應改動硬件最多的部分。這包括環境控制與國際要求達到基本一致,對層流、關鍵操作控制區采用國際通用分區和控制標準;將先進的隔離操作技術、吹灌封技術首次列入規范,對無菌保證水平、無菌檢查等提出詳細和具體的要求;在無菌驗證的要求上與國際上完全保持一致。所有這些要求的實施,將從根本上改變我國無菌藥品生產所面臨的高風險現狀。

  ——人員條件與要求

  實施GMP的首要要素是人,人對GMP的適應性比GMP的其他內容都更為重要。國家食品藥品監督管理局(SFDA)安監司的領導從起草工作的初始階段就特別強調,在新規范中必須對各部門執業人員、各門類專業人員要作出明確要求。因此,新規范在通則中對執業人員的職能、職責作了明確而詳細的要求,同時在各附錄中對相應的專業人員的從業資質也作了對應性要求。

  根據全國反饋意見,考慮到目前相當多的企業生產、質量負責人由于歷史原因,無法達到本科學歷的資質要求,同時,基于新版GMP頒布后是一部長期性的法規,需要人員素質在今后不斷從整體上提高,逐步適當地提高生產與質量管理人員資質的要求是適宜和必要的。鑒于歷史原因,現有部分負責企業生產質量的人員雖然學歷不夠,但由于多年從事藥品生產管理工作,經驗豐富,能很好履行生產和質量管理職責,保證產品質量。因此,在修訂時采用具有“中級以上職稱”等同“本科學歷”的雙軌制辦法來解決這部分人員的資質問題。另外,考慮執業藥師制度是SFDA大力推行的一項執業資格考試制度,經過10余年的時間,目前有近16萬余名的執業藥師(執業中藥師),為體現執業藥師的地位和作用,本次修訂時,也將執業藥師納入生產和質量管理人員資質條件之一,這也為自學成才的人員提供了發展空間,符合中國國情。

  在人員部分,質量受權人受到人們的關注。起草小組為使這一用語適應國際GMP的通常含義,將列入新版GMP的質量受權人界定為受法人代表授權,全權對產品質量負法律負責,是藥品生產企業產品質量的第一責任人,對企業產品是否放行具有最終決定權;而產品放行人則是判斷產品是否放行的具體執行者。新版GMP的這一要求,與歐盟GMP原意基本一致,對產品質量的法律責任明確了具體承擔者。

  ——與注冊批準要求相一致的生產工藝和質量標準控制

  這是新版GMP較1998版GMP作出重大增加的內容。在通則的第一章總則和第二章質量管理中,就以GMP的終極目標內容列出。

  總則第二條關于GMP是“確保藥品質量符合預定用途的有組織、有計劃的全部活動”的界定,實際上已延伸至產品的設計階段。體現了“產品質量源于設計的”現代理念。換句話說,新產品在設計階段就已存在質量風險的,則不能獲得批準,也不能投入生產。

  而一經獲得批準,進入生產環節,就必須將“藥品質量管理要求的質量目標,將藥品注冊的有關安全、有效和質量可控的所有要求,系統地貫徹到藥品生產、控制及產品放行、貯存、發運的全過程中,確保所生產的藥品符合預定用途和注冊要求”,這是GMP不可動搖的根本要求,也是國際上無論哪個國家都必須遵循的基本準則。新版GMP將這一準則貫穿到它的全部內容中。任何藥品生產企業必須通盤考慮實施這個準則的可行性,全面評估所有管理要求和技術細節對實現這個目標的風險與保障。新版GMP一旦正式實施,意味著所有GMP檢查員對確保這一準則實現擁有絕對的裁量權。對這一執法節點,有關各方都應形成共識,保持一致的行為。這是需要提請注意的關鍵性條款。

  ——制藥工業驗證技術

  盡管1998年版GMP對驗證提出了基本要求,但在實施中,歷經數年仍然是最薄弱的部分。后來在檢查條款中增加了若干帶“*”號的檢查項,但驗證技術在我國藥品生產企業中的推進狀況依然不樂觀。從現代制藥工業的發展來看,驗證技術已成為支撐藥品質量管理體系有效運行的核心手段。從產品設計、研發、試驗、放大生產,直至大生產,驗證技術已滲透到全過程和全部細節。早在1990年,美國FDA高級雇員施存博士在對中國首批GMP檢查員作的現場檢查培訓結束時,給檢查員們的贈語是:“驗證、驗證,還是驗證”。至今仍然讓我們留下極其深刻的印象。
  在驗證理念上,我們與發達國家存在顯著差距。起草小組在梳理反饋意見時,發現不少意見其實是針對具體問題尋求答案的。而這些問題只要經過認真的驗證是可以獲得解決的。新版GMP在這方面為實施者留下了不少空間,這需要加以注意。新版GMP設定的“確認與驗證”一章,基本上等同采用歐盟GMP的相關內容。希望我國企業下決心腳踏實地的掌握驗證技術,與國際接軌首先從驗證開始接軌,盡快縮短與發達國家的距離。

  科學設計改造計劃是關鍵

  鐘光德認為,我國制藥企業應該充分吸取實施1998版GMP時在設計與硬件投入方面的經驗與教訓,要在真正深入理解、消化新版GMP后再確定改造計劃,一定要注意避免盲目性,避免重復出現曾經發生的問題。

  這就要求企業和設計單位需要更新觀念,新版GMP要求絕不是1998年版GMP的簡單升級,而是一種質的飛躍。在新版GMP實施之際,鐘光德給國內企業提出了一些善意的提醒:

  針對《新GMP征求意見稿(專家稿)》公布以后看到的一些問題,建議企業和設計方要注意以下幾方面的問題:

  由于一些企業的GMP證書在新版GMP公布前已到期,按哪個標準進行設計改造,使企業面臨選擇。在這交替時段,從設計上反映出較多問題:

  ——在設計職業素養、理念方面

  1)習慣用很短的時間把前期設計(概念設計和初步設計)完成,通常是把主要精力投入到施工設計上。甚至是把施工圖完成后再來討論方案的完善性,造成一系列被動。

  2)將1998版GMP改造時的舊圖紙稍作改動就作為現在的初設方案。

  3)未充分研究、思考具體品種的要求,沒有工藝板塊概念,習慣采用傳統的直腸式工房對設布局,形成人、物高頻率對流交差(采用直腸式布局,好畫圖,省事),但目前,就連醫療機構的高危病房都不采用這種設計模式了;國外的現代設計,通常是一個板塊一層樓面(或一個相對獨立的平面,以盡可能防避連鎖式的循環污染。風險度越高的產品,越需要做這類設計考慮)。

  ——在工藝平面布局的科學性與合理性方面

  1)依然存在盲目提高潔凈度級別的問題。

  2)重要控制區布局的合理度不高。如灌裝區、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶和西林瓶的區域、無菌裝配或連接操作的區域、產品灌裝(或灌封)、封裝、壓塞、扎蓋,灌裝前無法除菌過濾的藥液或產品配制,凍干過程中產品處于未完全密封狀態下的運轉,直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配、存放及其處于未完全密閉狀態下的運轉等操作區(間)的布局、分配等方面,與新版GMP的理念和要求存在差距。

  3)盲目設置B區的緩沖保護間。

  4)進入B區的更衣程序花樣較多,退出程序未設計或設計得比較勉強。

  5)混料操作間的設置是難點,未見到理想的突破方案;或者根本不設混料間。

  ——一些在1998版GMP設計時存在的問題,如布局浪費、工房配置不合理、庫房設計隨意性等依然存在。

  鐘光德特別提醒:“設計單位是解決工程問題的專家,不是藥品生產工藝的專家,在一個設計項目中,不可能投入太多精力幫助生產企業在投資硬件改造的過程中,同時改進生產工藝、降低成本。1998年GMP改造中,一些企業對設計方案連起碼的論證都不進行,就著急馬上安排按圖施工,造成不少遺憾和失誤。希望這個教訓不要在實施新版GMP中再次發生。”

  讓鐘光德感到有點遺憾的是,目前還沒有見到國內企業提出的初步設計方案中,采用現代科學手段,如物理流體力學、空氣動力學、現代建筑學、現代工業設計的板(模)塊原理,大型計算機系統運用于廠房和工藝布局的案例。此外,鐘光德表示,國產設備要適應實施新版GMP的需要,還存在一個磨合的過程。(記者 王海洋)

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